Los fármacos antiarrítmicos y el riesgo de torsada de puntas en las mujeres
El sexo femenino es un factor de riesgo de presentar Torsades des pointes (Tdp) en el contexto de un QT largo adquirido. En conjunto, existe una preocupación creciente en cuanto a la seguridad de los medicamentos debido a las pruebas cada vez más numerosas de variaciones basadas en el sexo en biología, farmacología y farmacogenómica, lo que subraya las posibles implicaciones para la prescripción y dosificación de medicamentos en las mujeres, y especialmente durante el periodo de embarazo. En este sentido, es imperativo abordar las cuestiones de género y sexo desde una perspectiva farmacológica, especialmente en el área de los antiarrítmicos.
DIFERENCIAS SEXUALES
Las diferencias fisiológicas, hormonales y genéticas entre hombres y mujeres pueden afectar a la prevalencia, incidencia y gravedad de las enfermedades cardiovasculares y los trastornos arritmogénicos. Las respuestas al tratamiento pueden mostrar importantes diferencias en función del sexo, por lo que la eficacia y seguridad del fármaco y sus efectos secundarios pueden diferir significativamente entre ambos sexos.
Las mujeres tienen un mayor riesgo de sufrir reacciones adversas a los medicamentos (RAM) y, lo que es más importante, cuando se producen tienden a ser más graves que en los hombres, con una necesidad más frecuente de ingreso hospitalario. Se ha descrito que 8 de cada 10 medicamentos retirados del mercado estadounidense entre 1997 y 2000 fue porque tenían mayor riesgo de RAM para las mujeres. En nuestro país, la Unidad de Farmacovigilancia del País Vasco, notificó que, de las notificaciones de RAM recibidas de 2013 a 2023, un 58,8% correspondían a mujeres, resultado que coincide con otros estudios llevados a cabo en bases de datos de farmacovigilancia.
Las razones pueden incluir una serie de factores biológicos, psicológicos y culturales, entre los que se incluyen los siguientes: diferencias de sexo en farmacocinética y farmacodinámica; exposición a hormonas esteroideas tanto endógenas durante los primeros años de vida y en la pubertad hasta la edad adulta como esteroides administrados exógenamente; diferencias de sexo en polimorfismos genéticos; mayores tasas de polifarmacia en las mujeres, lo que da lugar a más interacciones farmacológicas; y mayores tasas de notificación de acontecimientos adversos en las mujeres.
Además, en las mujeres, estas diferencias también pueden estar influidas por la fase del ciclo menstrual, el embarazo y la lactancia.
Lo que parece claro es que la práctica común de prescribir dosis iguales de medicamentos a mujeres y hombres ignora todas estas diferencias de sexo y género, con el riesgo de sobremedicación y, en consecuencia, un mayor número de RAM en las mujeres.
EL IMPACTO DE LAS HORMONAS EN EL QT
Es bien sabido que el intervalo QTc basal suele ser más largo en las mujeres que en los hombres, y esta diferencia se ha atribuido a diversos factores, o a una combinación de ellos, entre los que se incluyen diferencias en las propiedades electrofisiológicas de los miocitos, diferencias en la función autonómica y a las hormonas sexuales endógenas.
En cuanto a las hormonas, la progesterona, al igual que la testosterona, es acortar la duración del potencial de acción y reducir la incidencia de arritmias, y puede explicar el acortamiento del intervalo QTc en varones después de la pubertad. Por otro lado, las concentraciones más elevadas de estradiol se correlacionan con valores de QTc más largos, y se ha demostrado que prolongan la duración del potencial de acción y el intervalo QTc en animales, aumentando la propensión al desarrollo de posdespolarizaciones tempranas.
La prolongación más significativa del QTc se produce durante la menstruación y la fase ovulatoria del ciclo menstrual, mientras que durante la fase lútea se observan intervalos QT más cortos, lo que se correlaciona con el aumento de los niveles séricos de progesterona. Esta observación, junto con el descubrimiento de que los intervalos QT se acortan tras la pubertad en varones, pero no en mujeres, sugiere que las hormonas sexuales pueden influir en los canales cardíacos de Ca2+ y K+ cruciales para la repolarización ventricular.
Además, otras hormonas no sexuales también muestran y promueven diferencias entre sexos. Se ha observado que hormonas postparto como la oxitocina y la prolactina pueden contribuir a la proarritmia en conejos al prolongar la repolarización cardiaca en casos de síndrome de QT largo. Sin embargo, se requieren más investigaciones para comprender plenamente este fenómeno.
SÍNDROME DE QT LARGO INDUCIDO POR FÁRMACOS Y RIESGO DE TDP
El sexo femenino es un factor de riesgo independiente para el desarrollo de TdP tanto en el síndrome de QT largo congénito como en el adquirido. Dos tercios de los TdP inducidos por fármacos ocurren en mujeres, a pesar de concentraciones séricas equivalentes y predominio masculino en el uso de fármacos antiarrítmicos. Las mujeres tienen un intervalo QT corregido (QTc) más largo en unos 20 ms en comparación con los hombres, y la dispersión QT es menor en las mujeres, lo que sugiere que los intervalos QT fundamentalmente más largos en las mujeres predisponen a un mayor riesgo de TdP. De este modo, el sexo femenino representa un factor de riesgo primario para el desarrollo de TdP, y se ha descrito un exceso de mortalidad bajo tratamiento con fármacos antiarrítmicos de clase I y III.
La arritmia inducida por fármacos en el contexto del QT largo adquirido se asocia a un retraso en la repolarización cardiaca. Las hormonas sexuales modulan numerosos canales iónicos implicados en la repolarización ventricular; los estrógenos facilitan la prolongación del QTc inducida por bradicardia y la aparición de arritmias, mientras que los andrógenos acortan el QTc y atenúan la respuesta del QT a los fármacos. Las diferencias en el intervalo QTc y la incidencia de TdP no son evidentes entre mujeres y varones desde el nacimiento hasta el inicio de la pubertad, pero se hacen evidentes con el inicio de la pubertad. Estos datos clínicos indican efectos protectores de la testosterona para el síndrome de QT largo. De hecho, las empresas farmacéuticas han considerado la posibilidad de desarrollar un parche de testosterona para prevenir y revertir la prolongación del QT en las mujeres, aunque el potencial de otras múltiples reacciones adversas derivadas de las aplicaciones de testosterona en las mujeres ha obstaculizado el progreso. Aunque todavía faltan pruebas directas en humanos, es probable que las diferencias de sexo en la susceptibilidad a la TdP también dependan de la edad, que puede correlacionarse con cambios en los niveles séricos de hormonas sexuales.
ANTIARRÍTMICOS: ¿CUÁLES OBSERVAR?
La quinidina, un antiarrítmico de clase IA, se ha asociado con el síncope por quinidina secundario a TdP, siendo la mayoría de los pacientes que desarrollaron síncope mujeres. La flecainida, por su parte, puede considerarse un fármaco con un índice terapéutico estrecho, lo que aumenta su riesgo de toxicidad. Las guías clínicas no recomiendan ningún ajuste en cuanto al sexo, pero las mujeres representaron hasta el 80 % de los casos de toxicidad por flecainida notificados en la literatura.
Tanto el D,L-sotalol como el D-sotalol aumentan el riesgo de TdP en mujeres. El D,L-sotalol aumenta el riesgo de TdP en mujeres y podría inducir una prolongación extrema del intervalo JTc en mujeres. Por su parte, respecto a la amiodarona, se ha descrito que la incidencia de bradiarritmia que requiere la inserción de un marcapasos debido a su uso es notablemente mayor en mujeres que en hombres, así como el doble de la prevalencia prevista de torsades de pointes durante el tratamiento con este medicamento.
La digoxina es otro fármaco con un estrecho índice terapéutico conocido. Si bien no queda claro si realmente existe un efecto pernicioso de su utilización en mujeres, en la última década también se ha descrito su asociación con el cáncer de mama en mujeres que actualmente toman digoxina, probablemente derivado de su acción estrógeno mimética.
En definitiva, aunque las directrices existentes no recomiendan explícitamente un enfoque basado en el sexo para los fármacos antiarrítmicos, los datos disponibles sugieren que una mayor vigilancia puede ayudar a minimizar el potencial de desarrollo de ritmos malignos en las mujeres.
PRINCIPIOS GENERALES PARA LA ADMINISTRACIÓN DE FÁRMACOS ANTIARRÍTMICOS DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA
La estrategia general para el tratamiento de las arritmias en una paciente embarazada debe parecerse mucho a la de una mujer no embarazada, con ajustes para dar prioridad a la seguridad fetal. Es decir, en general, las mujeres con arritmias cardiacas previas deben continuar sus tratamientos durante el embarazo, el parto y el posparto, idealmente con fármacos con un historial de seguridad más largo y la dosis más baja necesaria para la eficacia. Además, es crucial no comprometer la atención de una mujer embarazada que experimenta arritmias significativas debido a la preocupación por los riesgos potenciales para el feto. De hecho, sólo unos pocos fármacos antiarrítmicos presentan contraindicaciones absolutas durante el embarazo. Muchos son también compatibles con la lactancia.
La administración de fármacos antiarrítmicos durante el embarazo requiere una cuidadosa consideración de los posibles cambios en la farmacocinética debidos a alteraciones en la fisiología materna y su calendario, como el metabolismo y el aumento del volumen intravascular.
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